После получения диплома (1975) два месяца (сентябрь-октябрь) работал заместителем главного бухгалтера колхоза «40-летие Октября» в селе Ярове Ивано-Франковской области. Но уже в ноябре 1975 ушёл в армию (служил в погранвойсках: застава близ г.Ленинкан,АрмянскаяССР), а вернувшись (октябрь 1976), по настоянию родителей переехал на родину. С этого момента и началась карьера Ющенко как финансиста.

В декабре 1976 устроился на работу в районном отделении Госбанка СССР в п.г.т. Ульяновка Белопольского района Сумской области.

В июле 1985 уже работал в отделе кредитования и финансирования сельского хозяйства Госбанка СССР, переехал в Киев.

В декабре 1987 года по приглашению Вадима Гетьмана перешёл в киевское отделение Агропромбанка СССР. Именно тогда началось формирование «команды» Гетьмана, возглавившего Нацбанк после провозглашения Украиной независимости. В неё входили Виктор Ющенко, Александр Киреев, Игорь Митюков, Вадим Стельмах, Александр Веселовский и другие известные в будущем финансисты и экономисты. В декабре 1989 Ющенко становится заместителем главы правления Агромпромбанка, в 1990 переименованного в банк «Украина». В 1993 году банк, входивший в число трёх крупнейших на Украине, обанкротился. Имя Ющенко было связано со скандалом вокруг ликвидации этого банка. Версия о причастности Ющенко к махинациям в банке рассматривается в книгах «Ющенко: история болезни» Алексея Ланя и «FАКТ Ю» Андрея Дерепы.

26 января 1993 года по предложению Вадима Гетьмана был выдвинут на пост главы Национального Банка и таким образом стал третьим за период независимости главой Нацбанка. Провёл денежную реформу, ввёл на Украине национальную валюту — гривну, создал Государственную казну, построил Банкнотно-монетный двор.

Деятельность Ющенко вызывала также и серьёзную критику. Наиболее серьёзно критиковалась политика поддержания высокого курса гривны путём валютных интервенций, то есть распродажи резервов Национального банка Украины, сократившихся в 1998 году почти в 3 раза с марта по октябрь. Такая политика началась после массового оттока спекулятивного иностранного капитала в конце 1997 года. В качестве причины называлось желание поддержать гривну как «детище» Ющенко, связанное с его имиджем. Среди критиков был и тогдашний министр экономики Виктор Суслов, обращавшийся с письмом к Кучме. Кроме того, Международный валютный фонд заявлял о факте завышения Национальным банком данных о размере золотовалютных резервов, что также добавило почвы для критики.

Ющенко ушёл с поста главы Национального банка в 1999, получив предложение возглавить правительство от президента Леонида Кучмы, избравшегося на второй срок.

Это произошло вскоре после убийства его друга и наставника Вадима Гетьмана. Этот влиятельный финансист и политик, лидер парламентской фракции и председатель биржевого комитета Украинской межбанковской валютной биржи, был убит в 1998, за год до президентских выборов. Существует мнение, что все успехи на посту главы Национального банка Украины следует отнести не к Ющенко, а к Вадиму Гетьману, который якобы до самой своей смерти являлся фактическим главой банка. Вскоре в автокатастрофе при невыясненных обстоятельствах погиб ещё один близкий товарищ Ющенко по «клубу Гетьмана» — заместитель председателя Нацбанка Александр Веселовский.

Оппозицию президенту Кучме в тот момент возглавила Юлия Тимошенко, создавшая позже Фронт национального спасения. Ожидалось, что оппозиция объединится, добьётся отставки президента и проведения досрочных выборов, победителем которых мог бы стать Ющенко. Но Ющенко не стал участвовать в подобной борьбе. Кроме того, Ющенко имел трения с тогдашней оппозицией в связи с тем, что он подписал так называемое «письмо трёх»/«обращение трёх» вместе с Леонидом Кучмой и председателем Верховного совета Иваном Плющом, в котором они осудили действия оппозиции.

Ющенко создал так называемый Форум демократических сил, предложивший Кучме мирные переговоры по урегулированию ситуации, после чего Юлия Тимошенко обвинила его в предательстве.

Итогом противостояния президента и разрозненной оппозиции в 2001 стал арест Тимошенко и серьёзный конфликт Ющенко с так называемыми олигархами.

В июле 2001 года Ющенко защитил диссертацию на тему «Развитие спроса и предложения денег на Украине», получил степень кандидат экономических наук.

В 2002 г. Ющенко за три месяца до парламентских выборов создал избирательный блок десятка партий «Наша Украина», получивший в марте четверть голосов избирателей и сформировавший самую большую фракцию в Верховной Раде.

Ющенко был выдвинут кандидатом от оппозиционных сил на пост президента Украины на выборах 2004 года. На этот раз лидеры украинской оппозиции смогли преодолеть амбиции и объединиться.